El estadounidense Frances Tiafoe, que había perdido los dos encuentros anteriores contra el zurdo de 36 años, sorprendió al segundo cabeza de serie ante un estadio Arthur Ashe repleto.
Se especula que este podría haber sido el último partido individual de su brillante carrera.
La victoria amplía la racha de imbatibilidad de Nadal en competiciones de Grand Slam este año, tras ganar el Abierto de Australia y Roland-Garros.
El tenista de 22 años fue número uno del mundo en la categoría júnior.
Williams comienza su intento de conseguir su título 24 de Grand Slam en individuales contra una jugadora a la que nunca se ha enfrentado.
Daniil Medvedev abrirá la defensa de su título en el Abierto de Estados Unidos contra el local Stefan Kozlov.
El alemán tuvo que ser operado para reparar los ligamentos dañados de su tobillo derecho tras una extraña lesión que sufrió durante la semifinal de Roland Garros.
La alemana de 34 años y ganadora de tres torneos del Grand Slam no juega desde Wimbledon, donde perdió en tercera ronda.
El jugador de 25 años fue operado en junio tras dañar los ligamentos de su tobillo derecho durante la semifinal de Roland Garros de este año contra Rafa Nadal.
Los organizadores del Abierto de Estados Unidos dijeron que respetarán la posición del gobierno de su país con respecto a los viajes al país de los ciudadanos extranjeros no vacunados.
